Fondatorul Opus Dei a adoptat față de cea de-a doua Republică o atitudinea asemănătoare celei a numeroși spanioli din vremea aceea care aveau opțiuni diferite. Mai întâi a așteptat să vadă cum vor evolua evenimentele. Sigur că a fost profund îndurerat să vadă caracterul anticlerical al multor legi promulgate foarte repede de primul guvern al celei de-a doua Republici, pe de o parte și pasivitatea autorităților față de aceste abuzuri, pe de altă parte.
Pe 11 mai 1931, după incendierea bisericilor, fondatorul Opus Dei a scris: «A început persecuția. Luni, 11 mai însoțit de Manuel Romeo, după ce m-am îmbrăcat cu costum civil, am primit împărtășania din potir și am părăsit Fundația (Sfânta Isabela unde Pr. Josemaría era confesor din 1931 și care cuprindea două comunități de călugărițe) printr-o ușă secretă, ca niște hoți, cu un vas plin de ostii sfințite, învelit într-o reverendă și niște hârtii. În acea noapte și în cele de 12 spre 13 și 16 spre 17 (de data aceasta din cauza unei alarme false a călugărițelor) L-am vegheat pe Domnul la Pepito (Apuntes íntimos, n. 202, 20.V.1931, citat în VÁZQUEZ DE PRADA, A., El Fundador del Opus Dei. Vida de Josemaría Escrivá de Balaguer, Vol. I: ¡Señor, que vea!, Rialp, Madrid 1997, pp. 358-359).
În ziua de 13 mai 1931 de teamă că mulțimea va da foc edificiului Fundației, Pr. Josemaría s-a mutat împreună cu mama, sora și fratele său într-un apartament în apropiere, str. Viriato nr. 22. «Pe 13 am știut că se vor apuca să dea foc Fundației: la orele 16 ne-am instalat cu bagaje pe str. Viriato nr. 22, într-o cameră mizerabilă, cu fereastra spre o curte interioară: o locuință pe care am găsit-o ca prin minune» (Apuntes íntimos, n. 202, 20.V.1931, citat în VÁZQUEZ DE PRADA, A., El Fundador del Opus Dei. Vida de Josemaría Escrivá de Balaguer, Vol. I: ¡Señor, que vea!, Rialp, Madrid 1997, p. 359).
Putem să apreciem această atitudine în scrisoarea pe care sfântul Josemaría a scris-o lui Isidoro Zorzano, la 5 mai 1931 și în care insistă ca să nu se renunțe nici la meditație și nici la spovedanie, ca să-și păstreze același duhovnic și unde îi vorbește despre noua situație din țară. Opus Dei nu are opțiune politică și fiecare membru este liber să aibă păreri personale întotdeauna în concordanță cu vocația creștină. «Schimbările politice să nu te influențeze câtuși de puțin, să n-ai în inimă decât ideea de a nu-l mânia pe Dumnezeu» (PERO-SANZ, J. M., Isidoro Zorzano Ledesma, 2ª ed., Palabra, Madrid 1996, p. 126).
Într-un context social dominat de extremism, el s-a purtat întotdeauna cu seninătate, intr-un mod demn de un slujitor al Domnului. Văzând că armonia socială se deteriora zi de zi într-un climat de ură, ranchiună și dorințe de răzbunare, a dat un sfat celor care îl urmau, un sfat pe care avea să-l reia foarte des de-a lungul întregii sale vieți: «roagă-te, iartă, înțelege, scuză».
Printre prietenii săi se aflau și militanți republicani, precum Cándido Balsega de Barbastro care după război a fost aspru pedepsit: a făcut mai mulți ani de închisoare în două faze succesive: în ani '40 a fost acuzat că a fost lider al partidului Uniunea Republicană și că a făcut parte din francmasonerie. Sf. Josemaría l-a vizitat la închisoare, l-a consolat și i-a urmărit îndeaproape situația. Relația lor, epistolară după plecarea la Roma a Sf. Josemaría în 1946, nu s-a întrerupt decât la moartea lui Balsega.